隨著(zhù)無(wú)菌制劑的安全性受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注，除菌過(guò)濾器的質(zhì)量管理也越來(lái)越受到人們的重視。在無(wú)菌制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，關(guān)鍵控制點(diǎn)無(wú)疑是無(wú)菌制劑的滅菌、無(wú)菌操作及除菌過(guò)濾等關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。

 

　　對很多產(chǎn)品尤其是采用100℃流通蒸汽滅菌的小容量注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，由于不能過(guò)度滅菌，除菌過(guò)濾和無(wú)菌操作保證就顯得尤為重要。作為藥品監管人員，以下我們將結合平時(shí)監督檢查時(shí)發(fā)現的藥品生產(chǎn)企業(yè)在除菌過(guò)濾器管理中存在的問(wèn)題，談?wù)勛约旱目捶ê腕w會(huì )。

 

　　除菌過(guò)濾器的選擇

 

　　在注射劑的生產(chǎn)中，利用細菌不能通過(guò)致密小孔濾材的原理，將配制好的藥液使用適當孔徑的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，以去除藥液中的雜質(zhì)和細菌。對藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，首先應考慮該如何選擇除菌過(guò)濾器。一個(gè)良好的、與產(chǎn)品相匹配的過(guò)濾器應滿(mǎn)足以下幾個(gè)條件：

 

　　1.過(guò)濾器濾膜和結構材料應與過(guò)濾藥液具有良好的相容適應性，過(guò)濾材料不得對被濾過(guò)成分有吸附作用，也不能釋放物質(zhì)，不得有纖維脫落。

 

　　2.過(guò)濾器能夠通過(guò)起泡點(diǎn)試驗等方式證明其孔徑的大小和濾器的完整性。

 

　　3.濾材應能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。

 

　　4.濾材應經(jīng)過(guò)恰當而有效的細菌挑戰試驗，即微生物截留試驗（注意應在實(shí)際藥液而非注射用水的生產(chǎn)條件下，使用缺陷性假單胞菌驗證對微生物的截留性能）。

 

　　除了以上基本條件外，在選擇除菌過(guò)濾器時(shí)，還應考慮到不同產(chǎn)品的特性。以生產(chǎn)中常見(jiàn)的筒式濾芯為例，不同起泡點(diǎn)壓力的濾芯價(jià)格會(huì )有很大不同。對藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，選擇濾芯不但要考慮價(jià)格，更要考慮不同產(chǎn)品的要求，如凍干粉針的除菌過(guò)濾濾芯與***終滅菌的大小容量注射劑的除菌過(guò)濾濾芯應該有不同的要求；而對***終滅菌的大、小容量注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，又有F0值是否大于8之分。對于不同的產(chǎn)品，應充分評估其無(wú)菌風(fēng)險，從而考慮使用不同起泡點(diǎn)的濾芯。

 

　　除菌過(guò)濾器的完整性測試

 

　　為了確保除菌過(guò)濾器的過(guò)濾效果，需要對過(guò)濾器的使用前和使用后進(jìn)行完整性測試，以確保其過(guò)濾有效，而起泡點(diǎn)試驗是目前主要的完整性測試方法。

 

　　對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，首先應建立過(guò)濾器的產(chǎn)品檔案，收集過(guò)濾器供應商提供的相關(guān)資料。濾芯的***小起泡點(diǎn)是判斷濾芯完整性的重要依據，在隨貨的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中均有相關(guān)的***小起泡點(diǎn)的規定。

 

　　不同的材質(zhì)以及不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的濾芯，其***小起泡點(diǎn)可能會(huì )有不同，各濾芯的起泡點(diǎn)應以產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規定的起泡點(diǎn)壓力為準。但有一點(diǎn)應引起注意，過(guò)濾器生產(chǎn)企業(yè)提供起泡點(diǎn)壓力數據的試驗潤濕介質(zhì)通常為注射用水。而在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì )將藥液作為試驗潤濕介質(zhì)；或者過(guò)濾前起泡點(diǎn)試驗的潤濕介質(zhì)為注射用水，過(guò)濾后起泡點(diǎn)試驗的潤濕介質(zhì)為藥液；或者過(guò)濾前、過(guò)濾后試驗的潤濕介質(zhì)均為藥液。不同的藥液會(huì )有不同的性質(zhì)。

 

　　同一個(gè)過(guò)濾器，用不同介質(zhì)潤濕得出的起泡點(diǎn)數據可能會(huì )有不同程度的區別。而現場(chǎng)檢查中我們發(fā)現，很多企業(yè)都忽視了這個(gè)問(wèn)題，未對生產(chǎn)藥液與注射用水的起泡點(diǎn)進(jìn)行對比驗證。

 

　　不少企業(yè)都只是簡(jiǎn)單照抄供應商的數據，有些企業(yè)甚至只是在起泡點(diǎn)測試相關(guān)SOP中規定一個(gè)固定的標準，而文件中又未規定使用過(guò)濾器濾材的材質(zhì)和供應商，而不同供應商的過(guò)濾器濾材起泡點(diǎn)數據會(huì )有較大的差異。監管人員也應將通過(guò)驗證得出的生產(chǎn)實(shí)際控制的起泡點(diǎn)標準下發(fā)給生產(chǎn)崗位。

 

　　起泡點(diǎn)試驗另一個(gè)值得注意的問(wèn)題是，該項試驗在某種程度上可以認為是一種對濾芯的破壞性試驗，同時(shí)起泡點(diǎn)值只是一個(gè)定性的值，從開(kāi)始起泡到***后的群起泡是一個(gè)比較長(cháng)的過(guò)程，不能準確地定量。

 

　　所以在試驗時(shí)應緩慢加壓，只要過(guò)濾器出口處出現連續氣泡即可。一味追求較高壓力易對濾芯造成損壞，從而給產(chǎn)品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險。我們認為，用擴散流法測試過(guò)濾器的完整性更為合理。

 

　　擴散流測試是指當氣體壓力在濾芯起泡點(diǎn)值的80%時(shí)，這時(shí)還沒(méi)有出現大量的氣體穿孔而過(guò)，只是少量的氣體先溶解到液相的隔膜中，然后從該液相擴散到另一面的氣相中，這部分氣體稱(chēng)之為擴散流。測量擴散流值是一個(gè)定量值，不但能準確地確定過(guò)濾器的完整性，而且還能反映出膜的孔隙率、流量和有效過(guò)濾面積等方面的問(wèn)題。